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出品：新浪財經(jīng)上市公司研究院
作者：天利
7月11日，百濟神州發(fā)布公告稱全資間接子公司BeiGene Switzerland GmbH（以下簡稱“百濟神州瑞士”）和諾華于2023年7月10日簽署了《共同終止和釋放協(xié)議》，自簽署日起立即生效。終止協(xié)議生效后，諾華不再享有在若干國家和地區(qū)開發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化TIGIT抑制劑歐司珀利單抗的選擇權(quán)。
此前，百濟神州瑞士曾于2021年12月19日與諾華簽訂《選擇權(quán)、合作和許可協(xié)議》，授予諾華一項獨家的、基于時間的選擇權(quán)，以使諾華可以通過行使該選擇權(quán)獲得在若干國家和地區(qū)開發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化百濟神州在研TIGIT抑制劑歐司珀利單抗（ociperlimab）的獨家許可。
TIGIT抑制劑：曾被視作下一個PD-1
得益于廣譜的療效，廣泛拓展的適應癥以及強大的聯(lián)合用藥布局，PD-（L）1抑制劑曾是各創(chuàng)新藥企的兵家必爭之地，更是創(chuàng)新藥研發(fā)“內(nèi)卷”的代名詞。隨著競爭日益趨于白熱化，國內(nèi)創(chuàng)新藥企業(yè)也將視野逐步放大到其他具有潛力的靶點，例如TIGIT、CTLA-4、TIM-3、OX40等。
其中，TIGIT是NK細胞和T細胞共有的抑制性受體，介導免疫反應的抑制信號，從而直接抑制NK細胞和T細胞對腫瘤細胞的殺傷作用。東吳證券研報顯示，TIGIT和PD-1通路的共同阻斷可優(yōu)化CD8+T細胞的抗腫瘤反應，PD-1和TIGIT通過不同的機制干擾共刺激受體CD226的激活，因此同時阻斷PD-（L）1和TIGIT通路可在癌癥免疫治療中的發(fā)揮最佳效果。
此外，TIGIT+PD-1組合在提高藥效的同時，還有望降低毒副作用，產(chǎn)生“1+1>2”的效果，因此TIGIT被視為“下一個PD-1”的免疫治療靶點。根據(jù)市場研究機構(gòu)的預測，到2030年，全球TIGIT靶點藥物市場規(guī)模有望達到100億美元左右。而這也吸引了眾多創(chuàng)新藥企的積極布局，華創(chuàng)證券研報顯示，國內(nèi)布局該靶點的企業(yè)包括了百濟神州、恒瑞醫(yī)藥、君實生物等行業(yè)龍頭企業(yè)。
資料來源：華創(chuàng)證券
其中，百濟神州的歐司珀利單抗（BGB-A1217）在臨床開發(fā)進度上處于全球前列，目前全球僅有羅氏、百濟神州、默克等產(chǎn)品處于臨床三期階段。
2021年12月，百濟與諾華達成根據(jù)合作協(xié)議，諾華制藥將向百濟支付3億美元的首付款。如諾華制藥于限定期限內(nèi)行使選擇權(quán)，則百濟有資格根據(jù)合作協(xié)議的約定獲得6億或7億美元的額外付款，并獲得最高7.45億美元的監(jiān)管里程碑款，最高11.5億美元的銷售里程碑款以及分級許可使用費，分級許可使用費基于歐司珀利單抗在許可區(qū)域內(nèi)的年度凈銷售額的百分比進行計算，從近百分之二十至百分之二十五左右不等，在特定情況下會合理相應減少。潛在交易總額合計超過28億美元。
臨床試驗接連折戟，百濟神州該何去何從？
既然TIGIT抑制劑如此具有發(fā)展?jié)摿Γ贊裰轂楹斡謺恢Z華“退貨”呢？事實上，TIGIT抑制劑的研發(fā)之路并不順暢，包括羅氏、默沙東在內(nèi)的國際巨頭藥企都在其上面栽了跟頭。
在羅氏的晚期肺癌適應癥早期探索性臨床中，TIGIT單藥無效已被驗證，隨后各藥企的研發(fā)方向紛紛轉(zhuǎn)向聯(lián)合療法，包括與PD-1及化療聯(lián)合等。然而，聯(lián)合療法也未能達到曾經(jīng)人們對TIGIT抑制劑的預期。
2022年3月29日，羅氏宣布旗下TIGIT單抗Tiragolumab聯(lián)合PD-L1單抗Tecentriq和化療一線治療廣泛期小細胞肺癌（ES-SCLC）的III期臨床SKYSCRAPER-02研究未能達到無進展生存期（PFS）和總生存期（OS）共同主要終點。這也是全球首個TIGIT三期臨床的失敗。
隨后，2022年5月11日，羅氏宣布Tiragolumab聯(lián)合PD-L1單抗Tecentriq聯(lián)用治療PD-L1高表達局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌（NSCLC）的Ⅲ期臨床未能達到無進展生存期（PFS）主要終點。
2023年3月16日，默沙東宣布PD-1+TIGIT復方制劑MK-7684A治療轉(zhuǎn)移性NSCLC的II期非注冊KeyVibe-002研究的最新結(jié)果未達預期。據(jù)研究結(jié)果顯示，與對照組相比，KMK-7684A未能提高患者的無進展生存幾率，并且不如化療有效。
TIGIT單抗+PD-1單抗聯(lián)用臨床試驗接連的失敗，使得國內(nèi)眾多“fast-follow”企業(yè)壓力驟增。而歐司珀利單抗計劃于今年讀出兩項Ⅲ期NSCLC臨床數(shù)據(jù)，在這關(guān)鍵時刻遭到諾華退貨，百濟神州可謂是“難上加難”，尚未從專利侵權(quán)糾紛中喘一口氣，又陷入市場對于歐司珀利單抗的看空預期之中。
百濟神州在公告中表示，“公司將繼續(xù)推進歐司珀利單抗與抗PD-1抗體替雷利珠單抗聯(lián)合用于治療PD-L1高表達且無致敏EGFR突變或ALK易位的一線局部晚期、不可切除或轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌（NSCLC）患者的3期AdvanTIG-302試驗的患者入組。”
“由于治療方式發(fā)生變化，公司將停止一項比較歐司珀利單抗聯(lián)合替雷利珠單抗與度伐利尤單抗在治療同步放化療（cCRT）后III期不可切除NSCLC患者的3期AdvanTIG 301試驗。公司將仔細評估所有可用數(shù)據(jù)，為未來歐司珀利單抗的開發(fā)提供支持。”
